Damit sie ihre im Krankenhaus liegende Mutter öfters besuchen können, ziehen die vierjährige Mei und ihre zehnjährige Schwester Satsuki in den 1950er Jahren zusammen mit ihrem Vater ins Umland von Tokio. Schon beim Einzug in das an einem Wald gelegene Haus glauben die beiden Schwestern, dass es in ihrem neuen Heim spukt.
Einige Tage später stürzt die kleine Mei in ein Loch im Wurzelwerk eines riesigen Kampferbaumes und landet dort auf dem Bauch eines großen, pelzigen Wesens, welches das Mädchen für einen Troll hält. Da die Vierjährige dieses Wort noch nicht richtig aussprechen kann, tauft sie den magisch begabten Waldgeist auf den Namen Totoro.
Schon bald erscheinen auch Satsuki drei unterschiedlich große Totoros und ein zwölfbeiniger, breit grinsender Katzenbus. Als Mei sich bei dem Versuch, alleine zur Mutter zu gelangen, verläuft, versucht ihre besorgte große Schwester gemeinsam mit einem aus hilfsbereiten Nachbarn bestehenden Suchtrupp sie wiederzufinden.
Da Mei auch bei Einbruch der Dunkelheit noch immer nicht aufgetaucht ist, bittet die völlig verzweifelte Satsuki den größten der drei Totoros um Hilfe…